Отслеживание раннего метастатического распространения рака легких в TRACERx с использованием ctDNA

СВЕЖИЕ НОВОСТИ

Jan 01, 2024

10 человек погибли в танцевальной студии Лос-Анджелеса в канун Лунного Нового года

Sep 08, 2023

10 вещей, которые нужно знать перед покупкой Mercedes 2022 года

Mar 24, 2023

19 лучших светодиодных масок для лица 2023 года

Apr 29, 2023

Обзор Ford Escape First Drive 2023 года: новая линия ST Line многое добавляет

Jul 31, 2023

Кавасаки Ниндзя ZX 2023 года

ОТПРАВИТЬ ЗАПРОС

ПРЕДСТАВЛЯТЬ НА РАССМОТРЕНИЕ

May 15, 2023

Природа том 616, стр.

Nature, том 616, страницы 553–562 (2023 г.) Процитировать эту статью

18 тысяч доступов

5 цитат

421 Альтметрика

Подробности о метриках

Циркулирующая опухолевая ДНК (цДНК) может использоваться для обнаружения и профиля остаточных опухолевых клеток, сохраняющихся после лечебной терапии1. Исследование больших групп пациентов, включающее продольный отбор проб плазмы и длительное наблюдение, необходимо для определения роли ктДНК как филогенетического биомаркера рецидива на ранней стадии немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Здесь мы разработали методы ctDNA, отслеживающие в среднем 200 мутаций, выявленных в резецированной ткани НМРЛ в 1069 образцах плазмы, собранных у 197 пациентов, включенных в исследование TRACERx2. Отсутствие предоперационного обнаружения ctDNA отличало биологически ленивую аденокарциному легкого с хорошим клиническим исходом. Послеоперационные анализы плазмы интерпретировались в контексте стандартного радиологического наблюдения и назначения цитотоксической адъювантной терапии. Ориентировочные анализы образцов плазмы, собранных в течение 120 дней после операции, выявили обнаружение ктДНК у 25% пациентов, включая 49% всех пациентов, у которых произошел клинический рецидив; Наблюдение за ктДНК каждые 3–6 месяцев выявило надвигающийся рецидив заболевания еще у 20% пациентов с отрицательными ориентирами. Мы разработали биоинформатический инструмент (ECLIPSE) для неинвазивного отслеживания субклональной архитектуры при низких уровнях ctDNA. ECLIPSE идентифицировал пациентов с поликлональной метастатической диссеминацией, что было связано с плохим клиническим исходом. Измеряя фракции раковых клеток субклонов в предоперационной плазме, мы обнаружили, что субклоны, дающие будущие метастазы, были значительно более расширены по сравнению с неметастатическими субклонами. Наши результаты поддержат достижения (нео)адъювантных исследований и дадут представление о процессе метастатической диссеминации с использованием жидкой биопсии с низким уровнем цДНК.

Это предварительный просмотр контента подписки, доступ через ваше учреждение.

Статьи в открытом доступе, цитирующие эту статью.

Природа Открытый доступ 12 апреля 2023 г.

Доступ к журналу Nature и 54 другим журналам Nature Portfolio.

Приобретите Nature+, нашу выгодную подписку с онлайн-доступом.

29,99 долларов США / 30 дней

отменить в любое время

Подпишитесь на этот журнал

Получите 51 печатный выпуск и онлайн-доступ.

199,00 долларов США в год

всего $3,90 за выпуск

Возьмите напрокат или купите эту статью

Получите только эту статью до тех пор, пока она вам нужна

$39,95

Цены могут зависеть от местных налогов, которые рассчитываются во время оформления заказа.

Файлы секвенирования вкДНК, данные секвенирования РНК и данные мультирегионального секвенирования экзома опухоли (в каждом случае из исследования TRACERx), использованные или проанализированные в ходе этого исследования, были депонированы в Европейском геномно-феномном архиве (EGA), размещенном Европейским институтом биоинформатики. (EBI) и Центра геномного регулирования (CRG) под кодами доступа EGAS00001006494, EGAS00001006517 и EGAS00001006494 и находится под контролируемым доступом из-за характера данных и соглашений о коммерческом партнерстве. Подробную информацию о том, как подать заявку на доступ, можно найти на связанной странице.

ECLIPSE доступен в виде пакета R для установки с github (https://github.com/amf71/ECLIPSE), который доступен только для академических некоммерческих исследовательских целей. Код, использованный для создания рисунков в этой статье, доступен по запросу.

Модинг, Э.Дж., Набет, Б.Я., Ализаде, А.А. и Дин, М. Обнаружение жидких остатков солидных опухолей: циркулирующая ДНК опухоли, минимальная остаточная болезнь. Рак Дисков. 11, 2968–2986 (2021).

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

0.1 threshold meaning that they were deemed negative for ctDNA. B. Postoperative caller P values observed in n = 5 patients who had relapse of their NSCLC. 1 of 13 calls was made between caller P values of 0.1 and 0.01, the remaining 12 calls were made at a caller P value less than 0.01. C. Preoperative ctDNA calls from pilot cohort; 7 patients had positive ctDNA in plasma prior to surgery, all calls were made at caller P values < 0.01. D. In-silico simulation analysis to assess MRD caller specificity. 3157 mock MRD panels were generated within the evaluable pilot patient libraries and MRD caller P values were assessed. At a caller P value < 0.1 threshold, 121/3157 simulated mock panels were ctDNA positive (in-silico specificity of 96.2%); at a caller P value threshold < 0.01, 22/3157 simulated mock panels were ctDNA positive (in-silico specificity of 99.3%). E-F. Analytical validation of 50 variant MRD detection panels. E. Fragmented DNA with a known single nucleotide polymorphism (SNP) profile was spiked into a second background of fragmented DNA with a different SNP profile and a patient-specific panel targeted 50 alternate positions present in spiked-in DNA. 559 data points were generated across different DNA input quantities indicated, to establish the limit of detection plots. The Y axis and centre of the error bars demonstrate sensitivity (defined as the proportion of all repeats that resulted in MRD detection using a caller P value of 0.01). The confidence intervals on the plot are Clopper-Pearson confidence intervals (95% CIs). The X axis shows the quantity of variant germline DNA that was spiked into each repeat expressed as a percentage of total DNA in that sample. F. Circulating tumour DNA samples with high variant allele fractions were spiked into a different cell-free DNA background. Variant positions in ctDNA were targeted with a 50 variant panel; 100 data points were generated across the DNA input quantities indicated. Axes and error bars are the same as (E). G. Data from analyses of 48 blank samples donated by 24 healthy participants, caller P values are displayed. H. Barplots demonstrating the intended allele frequencies and the measured allele frequencies in the different spike-ins presented in part (E) and part (F) only data from variant DNA positive samples are presented. The colours of the barplot represent different DNA input masses as shown by the legend. The error bars on the plot represent the mean value of all positive spike-in samples +/− standard deviation of the values. Where the error bar is absent, this is because at this spike-in level and DNA input mass, only one positive sample was observed. Where the error bar led to an observed mean AF less than 0, the error bar was stopped at 0 for visualization purposes (the 0.05% spike-in, 2 ng input mass case). The horizontal dashed lines correspond to 0.1%, 0.05%, and 0.01% spike-in categories. Each data point is represented on the plots by a circle. n = 369 variant DNA positive samples displayed in LOD1 barchart, n = 93 variant DNA positive samples displayed in LOD2 barchart. I. Comparison between the content of cell-free DNA input into ddPCR reactions (yellow) and AMP PCR reactions (blue). Hinges correspond to first and third quartiles, whiskers extend to the largest/smallest value no further than 1.5x the interquartile range. Centre lines represent medians. Each dot on the plot represents a data point, lines connect paired samples from the same patient. Significantly more cell-free DNA was input into ddPCR reactions (paired two-sided Wilcoxon-test P = 0.01366). J. Orthogonal comparison between ctDNA detection based on AMP panels used in TRACERx and ddPCR against a single clonal variant. ddPCR ctDNA positive call threshold was two mutant droplets (bottom table) and one mutant droplet (top table). Percentage positive agreement (PPA) and percentage negative agreement (NPA) using ddPCR as the comparator is displayed in the table. Two-sided Fisher's test P values are demonstrated under the cross tables. K. A 300 mutation patient-specific panel was designed and applied to 10 ng DNA samples containing spike-in variant levels from 0% to 0.1%. In silico sub-sampling of the 300 mutations was performed (3 x 200 mutation in silico panels, 3x 100 mutation in silico panels and 3x 50 mutation in silico panels, see methods) and sensitivities are categorized by the number of mutations targeted by the panel./p>

Новости

Отслеживание раннего метастатического распространения рака легких в TRACERx с использованием ctDNA